“既熟悉又陌生”。2023年6月初,亚盛医药董事长杨大俊走进今年的ASCO年会会场时,忽然有了这样的感觉。
熟悉是中国往年ASCO会议的常客们,像杨大俊一样过去多年都是在海外大药企工作、又回国创业的Biotech创始人们,ASCO还是那个ASCO,只是自己的角色换了;而陌生在于,因为疫情等原因,他们已有三到四年,没有亲自来到ASCO会场。
【资料图】
不同于其它生物制药界的盛会在美国各个城市间轮流举办,十年签约一次的ASCO会议,多年在芝加哥麦考密克展览中心召开。这栋建于上世纪40年代的亮白色建筑,承载了很多生物制药人的回忆,也见证了多款具有历史突破意义药物的诞生瞬间。
ASCO会议对于科学家、企业家、医生、患者群体,以及一级二级市场的投资人们,都有不可取代的唯一性。在这场会议上发布的首发性研究结果不仅包含技术突破,更重要的是技术突破反映在临床应用上的结果——这些数据的意义,已走出实验室,不仅直接作用于人类健康,也搅动巨大的财富市场。
因此,除了生物制药人之外,每年华尔街大量的投资人也会涌入ASCO会场:他们一边听报告,一边开着手提电脑记录下关键数据,传回世界金融中心华尔街。往往,一场口头报告结束,就有相关公司几十亿市值蒸发或增值。生物科技、临床应用、财富密码的联动,像一个巨大的能量场,笼罩在ASCO会议上。
再次回到麦考密克的人,挤入这次有3万人参加的ASCO会议中,“一些路都忘了怎么走。”一位来自中国的科学家回忆。陌生感不只来自有关建筑物的记忆,还有大环境:四年前的ASCO,现场参会人数高达4万,美国和中国的生物制药领域,还是一片火热。
如今,“寒冬”已成为过去两年生物制药领域的关键词。XBI指数虽然今年业已回升,但相比往日的高点已经跌下去太多太多,反馈到这次会议上就是,参会人数缺少的万余人中,一大半都是投资界人士……
此外,今年的ASCO,确实没有哪场报告复现去年第一三共划时代药物8201发布现场掌声雷动的盛况。缺少重磅成果的ASCO,是否意味着生物制药的赛道将持续处于下行周期中?
平淡中的变奏
今年会议的注册人数在46000左右,其中30000人来到了现场,而疫情前这个数字可能在4万左右。
“从中国来参会的也少一些。之前最多的一年可能有三四千人,今年就几百人。”一位创始人说,“因为年初要递交会议摘要,那个时候因为国内疫情政策不清晰,很多人不知道能不能出来。即使是现在,签证也比较难办,机票也贵,很多企业就放弃了这个机会。”
“五六年前Pd-1药物Opdivo,前两年罗氏的TIGIT,去年第一三共的8201、这些药物数据发布现场,都是所有人听完站起来鼓掌。如果以这些作为标准,那今年确实没有太重磅的成果。”一位参与者分析。
在免疫方舟创始人高新看来,这种沉寂的水面之下,是各个赛道正在专心地孕育和发展。
“之前火过的领域,比如小核酸、溶瘤病毒,这次公布的结果比较分散,不像前几年那么集中。但我觉得这其实是个好事情,大家更专注于做自己擅长的东西了。”
但这届大会依然有一些不太明显的关键词。
比如,针对肺癌的围手术期模式,成为了竞争比较激烈的领域之一。Keynote671的III期研究、国产PD1特瑞普利单抗联合化疗研究、奥希替尼运用EGFR靶向进行的辅助治疗等,都取得了不错的阳性数据。
围手术期治疗方案的选择始终是各项癌种的难点问题。除了肺癌以外,今年ASCO上公布的相关成果还包括:阿替利珠单抗联合贝伐单抗作为肝癌术后的辅助治疗研究,ctDNA成为肠癌术后辅助开展的DYNAMIC研究,CDK4/6抑制剂作为早期乳癌辅助治疗研究等。
高新说,这几天她一直在整理这次会议的数据,同时带着团队一起做分析。“虽然这次在免疫治疗方面我们并没有看到太令人激动的成果,但是其它领域的进展,给了我们很多后期做联合开发的灵感。”
对于药企来说,ASCO大会的结束,是一些临床前新的方向的开始。
在高新看来,疫情的余波不仅影响到了参会人数,也在一定程度上影响了这次会议上的报告质量。“大家的临床进展还是受到一些疫情的冲击,这个能够从数据结果上看出来。”
比如之前关注度较高的RET抑制剂,这次只有Ⅰ期成果的展示,其中科伦的KL590586开展的Ⅰ期临床研究入选了本次大会口头报告,也成为这一领域的前沿代表。
其实早在2020年,罗氏与Blueprint开发的RET抑制剂Gavreto就凭借优秀的I / II期数据被FDA获批,而近年没有太多的后续临床消息,也在一定程度上因为资金链上遇到的麻烦:疫情导致罗氏大砍管线,并最终决定终止了双方的合作协议。
同理,业界关注较多、但是因为近年管线缩水而没能在成果上更进一步的领域还有BTK抑制剂、细胞与基因治疗等等。ASCO上的平淡,也暴露了这些研究近些年的遭遇。
ASCO还牵动着资本的脚步。
往年参会的分析师和投资人,多的时候可以达到万人。“这些人就像做现场报道一样,一边听报告一边向华尔街打字汇报。可能瞬间就会影响股市震荡。”
而今年,来自资方的人明显变少了。同时,股市对表现良好的药企整体冷淡:比如凭借奥希替尼成为最大赢家的阿斯利康,虽然在ASCO期间K线抬头,但也只是维持在四月以来的高位区间。
随着技术门槛的提升,ASCO对市场热情的牵引不再容易。当年,基因泰克的VEGF抑制剂在股票暴跌三分之二后,凭借ASCO上成功的OS数据瞬间翻盘——这样的传奇越来越少了。
而对于那些没有在ASCO上拿出亮眼数据的药企,市场却不吝表达自己失望的情绪。ASCO结束后,一家创新药企港股美股双跌15%左右,8日港股开盘时股价创下今年新低。很大程度上是因为它在ASCO上的口头报告,没能拿出比既往药物有更好的有利证据。
ASCO的种种迹象表明,寒冬并没有消散。一些行业人士预测,今年的环境可能比去年更糟糕一些。其中最严峻的,就是在SVB倒闭之后,biotech必须独自应对融资压力。
在这个意义上,药企们在ASCO上展示的成果,不再像过去那样是一张奖状了——如今,这无意间已经成为了一张注明排名的成绩单——而成绩决定了谁能拿到通往下一个时代的门票。
BUFF叠满的阿斯利康
而在这次的成绩单上,阿斯利康无疑是关注度高的那一个。
这次稍显平淡的ASCO,对于阿斯利康首席执行官Pascal Soriot来说却极为特别。其肺癌药物奥希替尼的临床数据公布,也意味着公司已经连续五年在ASCO上对其进行重点介绍。
“我们在想还会有哪一家公司,会为一款药物连续举行五次全体会议。”Pascal Soriot在接受媒体采访时说,“找不到任何人,所以我们真的很兴奋。”
这次阿斯利康公布的是奥希替尼ADAURA研究的5年随访结果。ADAURA研究是一项评估EGFR抑制剂奥希替尼,作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌术后辅助的疗效探索研究。
在此前的ASCO大会上,数据显示奥希替尼可以降低肺癌复发的风险,但没有证明可以延长患者的生存时间。
而在6月4日,报告显示奥希替尼辅助治疗,可以将5年生存率提高到88%,降低死亡风险达到51%。这也是全球首个证明靶向作为辅助治疗有生存获益的研究,具有极其重要的意义。
长期以来,业界都对靶向药物的完全治愈效果有所质疑。因为靶向药只能杀带靶点的癌细胞,这就可能会带来后续的耐药和反弹问题。而这次报告说明,奥希替尼的辅助治疗确实适合大部分的非小细胞肺癌术后患者。
EGFR是非小细胞肺癌最主要的驱动基因。在东亚人群中突变率高达40%~50%,而西方人群中突变率为10%~20%——在这个意义上,阿斯利康突破了EGFR这一靶点,也算是一只手拿住了非小细胞肺癌这一热门癌种。
同时,辅助治疗模式也正在成为一个迅速扩张的市场。
去年奥希替尼销售额接近55亿美元,揭示了:药物与手术结合使用,正在成为一种临床新趋势。除了靶向药物以外,其它治疗技术也在这个上辅助治疗不断发力:比如以BMS的O药和罗氏的阿替利珠单抗,以及国内君实的PD-1针对非小细胞肺癌的和肝癌的辅助治疗。
可以说,EGFR和辅助治疗这两层BUFF叠在奥希替尼这一款药物上,相当于有了学术上和商业上的强大护盾。
阿斯利康对于奥希替尼的坚持,也赢得了人们的尊敬。据肺癌临床研究专家吴一龙教授描述,当报告显示出总生存的生存曲线时,会场已经响起了掌声;而演讲结束,更是获得听众站起来的掌声致意。
阿斯利康这次的成功,也突出了ASCO的一贯精神:大会也许不能带来短期回报,但它永远欢迎坚持的人。
大会上的中国面孔
今年的大会,共有19项中国研究入选ASCO口头报告,与上市公司相关的研究共11项,涉及恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物、基石药业、再鼎医药、康方生物等多家中国上市药企。
其中,君实生物的表现相对突出:它是本届ASCO中入选口头报告最多的国内企业,共有5项;同时,NEOTORCH研究的数据也令人满意:特瑞普利单抗联合化疗,可以降低肺癌复发风险60%,两年无复发生存率达到66.7%。
尽管口头报告的发表成功率大约是海报展示的两倍,含金量更高。但对那些只参与了海报展示的中国药企而言,也感受到了ASCO的意义所在。
对于高新来说,这次是公司在ASCO上的首次亮相;也是她第一次作为一家中国药企的创始人,去接收来自世界的不同声音。
“我们公司主要做的是4-1BB这个靶点,大家都知道这个靶点既有成熟的一面,也有困难的一面,之前BMS、辉瑞都已经做得山穷水尽了,所以大家都对安全性问题特别关注。当我们展示的时候,他们好像都不太相信一个中国的企业能把它做成,反反复复确认我们的数据、问是否有肝毒性隐患、测验我们的实力。”高新说。
4-1BB在临床开发领域,是一个典型的加速后刹车的靶点。在十几年前,辉瑞的Utomilumab和BMS的Urelumab曾经同台竞技,但最终栽在了肝毒性过大、安全性牺牲疗效上,最终终止了开发。
“MNC通常要讲究效率,所以如果看到苗头不是很好,它可能就停掉了。像BMS就是这种,它已经做到了二期,但还有很多东西可以做,所以就不会去死磕这一个靶点。”在ASCO大会上,这些曾经趟水过河的MNC,包括辉瑞、BMS、默克,也来主动和高新的团队交流4-1BB的研究成果。一些新数据的出现,也许会成为这些药企重启管线的契机。
这个故事也许说明了:在ASCO上,公司的体积和速度并不能代表一切。
对于国内前几年的资本热和初创Biotech的浮躁,高新深有体会。在4-1BB双抗一度最火爆的时候,公司也尝试过双抗开发,但是根据自己的筛选结果,双抗治疗窗口还不如4-1BB单抗,于是公司又回到了单抗上。“虽然专注的过程可能会有挫折、有干扰,但是最终达到一个好的结果的可能性还是会更大一些。”高新总结道。
如今,越来越多的中国企业体会到专注的重要性。最近两年,高新见证了许多4-1BB靶点产品从热闹到渐渐沉寂;而自己在同一个靶点做了七年之后,终于来到ASCO的舞台上。
而对于杨大俊来说,这次ASCO也有一些不太一样的经历。在ASCO大会上,公司公布了第三代酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼,在治疗缺陷型胃肠道间质瘤上的Ib/II期临床积极结果。
口头报告结束后,人群久未散去。有GIST患者组织的代表走上前,说可以帮忙在美国招募病人;还有一位同在这一领域的教授,他的女儿曾因上述的疾病去世,他从头到尾聆听报告,在结束后表示,或许可以参与药物推进的过程。
经历这一幕,在场的研究者们都非常感动。不管创新药的寒冬是否持续,在不可预测的起伏周期之外,创新药的研发对于人类健康的巨大意义,这是恒久不变、超越周期和外界动荡的温暖内核。